Ten nowy pomysł na leczenie hipercholesterolemii polega na wyciszaniu aktywności jednego z genów. Dokonuje się tego za pomocą cząsteczki zwanej siRNA, dzięki której w komórce nie powstaje szkodliwe białko. Gdy nie ma tego białka, stężenie cholesterolu maleje. Metoda już znalazła zastosowanie w leczeniu kilku chorób rzadkich (np. ostrej porfirii wątrobowej i amyloidozy dziedzicznej). Teraz testowane są pierwsze leki onkologiczne oparte na tej technologii. Jeden z nich ma prowadzić do zmniejszenia produkcji białka, które powoduje, że u chorych na białaczkę przestaje działać słynny glivec, pierwszy lek celowany. Trwają również prace nad wykorzystaniem metody wyciszania genów prowadzących do schorzeń neurologicznych, takich jak choroby Huntingtona i Alzheimera.
Czytaj też: Historia zapisana w DNA. Jak migranci wpłynęli na dzieje naszej cywilizacji?
Wyciszanie genów, czyli marzenia o purpurowej petunii
Prace, które doprowadziły do opracowania metody wyciszania genów, rozpoczęte zostały w latach 80. XX wieku. Zapoczątkował je prof. Roger Kornberg ze Stanford University. Wtedy było już wiadomo, że w DNA znajdują się geny, które zawierają przepisy na wytwarzanie białek. Nie znany był jednak mechanizm transkrypcji – nie wiadomo było, w jaki sposób na podstawie informacji genetycznej znajdującej się w DNA dochodzi do produkcji białka. Prof. Kornberg prowadził badania przez ponad 30 lat i ustalił, że instrukcja wytwarzania białka zostaje przepisana na cząsteczkę matrycowego RNA. W tej postaci dociera ona do znajdujących się w komórce rybosomów, w których białko zostaje wyprodukowane. Za opisanie tego mechanizmu, zwanego transkrypcją, prof. Kornberg w 2006 r. otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii.
W tym samym roku Noblem, ale w dziedzinie medycyny i fizjologii, uhonorowani zostali dwaj amerykańscy biolodzy. Andrew Z. Fire ze Stanford University School of Medicine oraz Craig C. Mello z University of Massachusetts Medical School otrzymali ją za opisanie mechanizmu interferencji RNA, czyli wyciszania genów. Nobel dla Fire’a i Mello był sporym zaskoczeniem. Przyznano go bowiem niespełna 10 lat po odkryciu, a co więcej, wyjątkowo młodym badaczom. W 2006 r. obaj byli przed pięćdziesiątką. Dotychczas niemal regułą było, że Nagrodę Nobla dostawali bardzo wiekowi uczeni. W 2006 r. Komitet Noblowski docenił jednak ogromny potencjał terapeutyczny tych badań. Już wtedy interferującym RNA zaczęli się bowiem interesować naukowcy z działów naukowo-badawczych firm farmaceutycznych.
Co takiego niezwykłego było w badaniach Fire’a i Mello? Podobnie jak prof. Kornberg zainteresowali się oni procesami zachodzącymi na linii DNA – RNA – białka. Prowadzili badania na roślinach. W wyniku manipulacji genetycznych chcieli zmienić kolor płatków petunii, aby uzyskać intensywnie purpurową barwę. Ale mieli z tym problem. Gdy wstrzykiwali do komórek rośliny fragmenty RNA, zaburzali proces produkcji białek, które miały wpływ na kolor kwiatów. Chcieli zwiększyć produkcję barwnika, ale niekiedy w ogóle on nie powstawał. Kwiaty miały biały kolor zamiast purpurowego.
Mello i Fire postanowili wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje. Zaczęli badać robaki C. elegant i pod koniec lat 90. XX wieku odkryli, że proces produkcji białek może zostać zaburzony, jeśli do matrycowego RNA przyłączy się siRNA, zwane małym interferującym RNA. Dochodzi do uszkodzenia matrycowego RNA, fabryki-rybosomy nie dostają przepisu na białko i białko nie powstaje.
Dalsze badania wykazały, że wyciszanie genów zachodzi nie tylko u robaków, ale także u bardziej złożonych organizmów, m.in. muszek owocowych, myszy oraz ludzi. – Zjawisko interferencji RNA, czyli wyciszanie genów, występuje naturalnie w komórkach, które w ten sposób bronią się przed wirusami. My, naukowcy, wykorzystaliśmy wiedzę na temat tego zjawiska do wytwarzania sztucznych cząsteczek. Zostają one wprowadzone do komórek i nie dopuszczają do powstania określonego białka – tłumaczy prof. Marta Olejniczak, biolog molekularna z Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN w Poznaniu.
Tajemnicza mutacja
Aby nie dopuścić do powstania określonego białka, naukowcy musieli znaleźć gen, który zawiera instrukcję powstawania tego białka. W przypadku hipercholesterolemii pomógł przypadek. Prawie 20 lat temu do jednego z paryskich szpitali trafił mężczyzna z chorą wątrobą. W trakcie badań okazało się, że ma on niezwykle niskie stężenie złego cholesterolu – LDL, wynoszące zaledwie 19 mg/dl. Było to o tyle niezwykłe, że ludzie mają zazwyczaj kłopot, aby utrzymać stężenie cholesterolu LDL w normie, czyli na poziomie 55 mg/dl. Większość znacznie przekracza tę wartość.
Kiedy zaczęto szczegółowo badać paryskiego pacjenta, odkryto, że ma on rzadką mutację genetyczną, dzięki której w jego organizmie nie powstaje białko o nazwie PCSK9. Potem ustalono, że białko to niszczy receptory LDL na powierzchni komórek wątroby. Z tego powodu zły cholesterol nie jest przez nie przechwytywany i krąży we krwi. Prowadzi to do przewlekłego stanu zapalnego śródbłonka naczyń krwionośnych, a z czasem do miażdżycy. Rośnie ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Z dotychczasowych badań wynika, że wzrost poziomu cholesterolu o 1,5 miligrama zwiększa stopień zagrożenia zawałem czy udarem o 1 proc.
Odkrycia te doprowadziły do opracowania nowych metod leczenia pacjentów z hipercholesterolemią. Kilka lat temu zarejestrowane zostały leki zwane przeciwciałami monoklonalnymi, które powodują, że białko PCSK9 przestaje być aktywne. Nie niszczy receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, dzięki czemu zły cholesterol może być wychwytywany z krwi. Jego stężenie maleje. Spada także ryzyko zawałów i udarów.
Nie u wszystkich pacjentów taka terapia przynosiła oczekiwane efekty. Trzeba było znaleźć jakiś nowy sposób. Wybrano wyciszanie genu. W tej metodzie nie wpływamy na wyprodukowane już białko, lecz w ogóle nie dopuszczamy do jego powstawania. Ma to dobre i złe strony. – Wyciszanie genów nie jest procesem trwałym. Cząsteczki, pod wpływem których dochodzi do degradacji matrycowego RNA, trzeba podawać pacjentom co kilka tygodni, czasem miesięcy. Stosując tę metodę, choroby nie da się zatem wyeliminować i nadal jest ona przewlekła. Ale z drugiej strony, nie jesteśmy w stanie przewidzieć długoterminowych efektów tych terapii. I w razie wystąpienia działań niepożądanych można szybko przerwać leczenie – mówi prof. Olejniczak.
Wyciszanie genów ma jednak ograniczenia. – Metodę tę można wykorzystać do leczenia chorób, o których wiemy, że ich przyczyną jest powstawanie w nadmiarze jakiegoś wadliwego białka. Na przykład u pacjentów z chorobą Huntingtona wytwarzane jest toksyczne białko, które tworzy agregaty i uszkadza komórki nerwowe w mózgu. Są jednak choroby, w których zmutowane białko nie pełni prawidłowej funkcji. W takich przypadkach wyciszenie genu nic nie da. Wtedy trzeba dostarczyć do komórki gen kodujący prawidłowe białko, czyli takie, które będzie pełniło potrzebną funkcję – tłumaczy prof. Olejniczak.
Dla tych chorych rozwiązaniem może być klasyczna terapia genowa, która pozwala zastąpić wadliwy gen prawidłowym. Dzięki tej metodzie już udało się pomóc kobiecie dotkniętej nieuleczalną chorobą – anemią sierpowatą. W jej organizmie nie powstawały jak u ludzi zdrowych elastyczne krwinki czerwone. U niej erytrocyty były sztywne, nie mogły się przecisnąć przez drobne naczynia krwionośne i je blokowały. Pacjentka musiała mieć nieustannie przetaczaną krew, miała bardzo niski poziom hemoglobiny i brakowało jej sił do życia. Lekarze pobrali od niej komórki macierzyste, naprawili je i wstrzyknęli do organizmu. Zaczęły powstawać zdrowe czerwone krwinki. Nie udało się jednak naprawić wszystkich erytrocytów. Część nadal ma wadliwy gen, ale to wystarczyło, aby poprawić stan zdrowia chorej. Szczęśliwie u kobiety nie wystąpiły poważne działania niepożądane, czego obawiali się lekarze. Naprawiony gen został bowiem dostarczony do komórki za pomocą wirusów. Gdyby jednak układ odpornościowy wykrył wirusa i uznał go za wroga, mogłoby dojść do gwałtownej reakcji immunologicznej.
Jeszcze jeden Nobel
Do naprawy genu u pacjentki chorej na anemię sierpowatą wykorzystano metodę edycji genów CRISPR/Cas9, czyli tzw. molekularne nożyczki. Pozwalają one na precyzyjne przecięcie DNA, w wycięte miejsce jest wstawiany prawidłowy gen i na koniec sklejany łańcuch DNA. Za opracowanie tej nowatorskiej metody edycji genów dwie badaczki – prof. Emmanuelle Charpentier z Francji i prof. Jennifer A. Doudna ze Stanów Zjednoczonych – otrzymały w ubiegłym roku Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii.
Metoda CRISPR/Cas9 budzi ogromne nadzieje na leczenie setek nieuleczalnych dziś chorób – od anemii sierpowatej po agresywne nowotwory i choroby neurodegeneracyjne. Zanim to jednak nastąpi, przed naukowcami jeszcze dużo pracy. Nie wiadomo bowiem, dlaczego nożyczki molekularne nie zawsze idealnie przecinają DNA. Dlaczego niektóre rejony DNA są niedostępne dla CRISPR/Cas9, a w innych udaje się uzyskać stuprocentową skuteczność cięcia. Bywa też, że przecięcie nici DNA w jednym miejscu prowadzi do zmian w kilku innych rejonach genomu. – Jeśli metoda CRISPR/Cas9 ma być stosowana w leczeniu ludzi, naukowcy muszą mieć 100-proc. pewność, że jedna zmiana w genomie nie pociągnie za sobą kolejnych i to nieprzewidywalnych. Wtedy może się zdarzyć, że jedną chorobę zastąpimy inną, np. nowotworem – mówi prof. Olejniczak. Dlatego na razie metoda CRISPR/Cas9 będzie wykorzystywana do leczenia chorych, u których zawiodły wszelkie inne terapie.
Jest jeszcze jeden powód, dla którego edycja genów na razie znajdzie zastosowanie tylko w nielicznych przypadkach. – Jest to metoda radykalna. Powoduje trwałą zmianę w genomie. Gdy wytniemy gen z DNA i okaże się, że coś poszło nie tak, to niczego już nie możemy cofnąć – dodaje prof. Olejniczak.
W przypadku hipercholesterolemii naukowcy nie zaproponowali rozwiązania radykalnego. Niewielka ilość cholesterolu jest bowiem człowiekowi niezbędna. Potrzebują go wszystkie nasze komórki, w tym układu nerwowego, do budowy błony komórkowej. Przed laty wykazano, że niedobór cholesterolu może powodować zaburzenia poznawcze. Nie wiadomo jednak, jaki jest minimalny poziom cholesterolu niezbędny do tego, aby komórki mogły się dzielić. Nie wiadomo też, czy całkowite wyeliminowanie genu kodującego białko PCSK9 nie okazałoby się groźne dla zdrowia. Ale badania wciąż trwają.
Czytaj też: Na schizofrenię cierpi już prawie 400 tys. Polaków
Zgłoś naruszenie/Błąd
Pozytywnie
Neutralnie 
Negatywnie
Lubię to!
Super
Ekscytujący 
Ciekawy
Smieszny
Smutny
Wściekły
Przerażony
Szokujący
Wzruszający
Rozczarowany
Zaskoczony
Prawda
Manipulacja
Fake news
Oryginalne źródło ZOBACZ
Dodaj kanał RSS
Musisz być zalogowanym aby zaproponować nowy kanal RSS